Mặc dù căn nguyên học của HCCS chưa được biết, bệnh này hầu như xảy ra do quá trình tự miễn, với những bằng chứng sau:

• Sự nổi bật của các triệu chứng dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen và thử nghiệm da dương tính)
• Miễn dịch tế bào T tăng (đa u hạt quanh mạch [angiocentric] phổi)
• Miễn dịch dịch thể bị thay đổi (tăng gamma-globulin máu, đặc biệt là IgE, tăng yếu tố thấp)
• Bệnh phức hợp miễn dịch (viêm mạch với sự hiện diện của phức hợp miễn dịch trong tuần hoàn chứa IgE tuần hoàn và kháng thể bào tương kháng neutrophil quanh nhân (anti-myeloperoxidase) ở khoảng 30% bệnh nhân).

Chất đối kháng thụ thể leukotriene

Hội chứng tương tự HCCS là một biến chứng hiếm gặp xảy ra ở bệnh nhân hen phụ thuộc steroid điều trị thành công với chất đối kháng (antagonist) thụ thể leukotriene (như zafirlukast, montelukast, pranlukast) giúp giảm liều glucocorticoid đường uống. Biến chứng này thường liên quan với quá trình cai steroid được hỗ trợ bởi các thuốc này, từ đó bộc lộ HCCS bên dưới, hơn là bản thân các thuốc này.

Trường hợp nhận biết HCCS tương tự cũng xảy ra ở bệnh nhân cai steroid đường uống bằng cách dùng steroid hít. Trong một số hiếm trường hợp, hội chứng này xảy ra khi chất đối kháng thụ thể leukotriene được dùng thay thế cho steroid hít, mà không trải qua cai steroid uống trước đó.

Mối liên hệ ít gặp giữa viêm mạch giống HCCS và việc dùng cocain không chứa base (free base cocaine) cũng đã được ghi nhận.